Kiefer se společně se svým dvojčetem - sestrou Rachel narodil 21. prosince 1966 ve Velké Británii Kanadským rodičům, známému herci Donaldu Sutherlandovi a herečce Shirley Douglas. Kiefer je také vnukem uznávaného a velmi vlivného kanadského politika Tommyho Douglase.
První křestní jméno dostal po spisovateli Warrenu Davidu Kieferovi, který napsal scénář k prvnímu filmu Donalda Sutherlanda. Další svá jména - William Frederick Dempsey George Rufus - údajně dostal po mužích, kterým jeho otec dlužil. Každému z nich prý slíbil, že po něm pojmenuje svého prvorozeného syna.
Od svých čtyř let, kdy se rodiče rozvedli, vyrůstal Kiefer u otce v Kalifornii. Roku 1974 se přestěhoval k matce a dvěma sestrám do kanadské Ottawy. Kiefer trávil hodně času se svou matkou v divadle. „Po tom, co jsem na jevišti viděl svou mámu ve hře Kdo se bojí Virginie Woolfové, jsem věděl, že právě tohle chci dělat.“ V deseti letech debutval na scéně torontského divadla L. A. Odyssey Theatre v inscenaci Psí trůn, a to mu bylo pouhých deset let. Na plátně se poprvé objevil jen o několik let později v komedii Návrat Maxe Dugana. Hned v dalším filmovém dramatu z hornického městečka 30. let Chlapec ze zátoky (režie: D. Petrie) vytvořil po boku Liv Ullmannové hlavní roli dospívajícího Donalda Campbella, jediného svědka vraždy; za svůj výkon získl cenu Genie, což je kanadská obdoba amerického Oscara.
V roce 1984 přesídlil do New Yorku, kde se věnoval studiu herectví. Střídavě pak pobýval v New Yorku a Los Angeles, kde příležitostně vystupoval v menších úlohách ve filmech a TV, např. v epizodě The Mission (1985, Mise; r. Steven Spielberg) z TV seriálu Amazing Stories (Neuvěřitelné příběhy - ČTV). Díky pověsti špatného chlapce dostal roli násilnického Aleca v psychologickém dramatu podle povídky Stephena Kinga Stůj při mně (režie: B. Reiner) a roli vůdce upírského gangu, terorizujícího malé přímořské město, v komediálním hororu Ztracení chlapci (režie: Joel Schumacher).
I v následujících filmech (např. Zaslíbená krajina, Zářivá světla velkoměsta, Mladé pušky, Renegáti a Chicago Joe a holka ze šantánu) ztělesňoval nejčastěji mladé rebely a požitkářské mladíky, kteří se svými činy a chováním pohybují na hranici zákona a někdy i daleko za ní. Kvůli svým drsným rysům, jež zdědil po otci, často hrál padouchy (Pár správných chlapů, Čas zabíjet).
V 90. letech přešel i k režii. Režíroval působivé vězeňské drama Poslední naděje, v němž také vytvořil úlohu odsouzence na smrt, který se spřátelí se svým dozorcem (Forest Whitaker). Jeho druhý režijní počin Pravda a lež líčí osudy čtyř kriminálníků po nezdařené loupeži.
Kiefer byl dva roky ženatý se starší portorikánskou herečkou Camelií Kath (1988-1990), se kterou má dceru Sarah Jude. Od 1990 byla nějaký čas jeho životní partnerkou herečka Julia Robertsová, s níž se sblížil při natáčení filmu Hráči se smrtí (režie: J. Schumacher), kde hrál nadaného medika Nelsona Wrighta, experimentujícího s klinickou smrtí.
Kiefer účinkoval v krátkém filmu Duke of Groove (1995, režie: Griffin Dunne), nominovaném na Oscara a jako host se objevil v seriálu kriminálních příběhů Fallen Angels (Padlí andělé - ČTV), a začal hrát hlavní roli protiteroristického agenta Jacka Bauera v úspěšném kriminálním seriálu 24 (2001, 24 hodin - ČTV - TV Nova). V roce 2004 si zahrál roli narkomana Christophera Harta, roku 2006 si zahrál po boku Michaela Douglase ve filmu The Sentinel, nadaboval lva Samsona v animovaném filmu Divočina (The Wild) a točí šestou řadu sériálu 24 (2006, 24 hodin - ČTV).